Vaccini COVID-19 ed eventi avversi di particolare interesse: uno studio di coorte multinazionale Global Vaccine Data Network (GVDN) su 99 milioni di soggetti vaccinati.
Il progetto Global COVID Vaccine Safety (GCoVS), istituito nel 2021 nell’ambito della multinazionale Global Vaccine Data Network ™ (GVDN ®), facilita la valutazione completa della sicurezza dei vaccini. Questo studio mirava a valutare il rischio di eventi avversi di interesse speciale (AESI) a seguito della vaccinazione COVID-19 da 10 siti in otto paesi.
Metodi
Utilizzando un protocollo comune, questo studio di coorte osservazionale ha confrontato i tassi attesi di 13 AESI selezionati tra risultati neurologici, ematologici e cardiaci. I tassi previsti sono stati ottenuti dai siti partecipanti utilizzando i dati sanitari di vaccinazione pre-COVID-19 stratificati per età e sesso. Le tariffe osservate sono state riportate dagli stessi set di dati sanitari dall’implementazione del programma di vaccinazione COVID-19. Nell’analisi primaria sono stati inclusi AESI che si verifica fino a 42 giorni dopo la vaccinazione con i vaccini mRNA (BNT162b2 e mRNA-1273) e adenovirus-vector (ChAdOx1). I rischi sono stati valutati utilizzando rapporti osservati rispetto al previsto (OE) con intervalli di confidenza del 95. I potenziali segnali di sicurezza prioritari erano quelli con limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 95% (LBCI) maggiore di 1,5.
Risultati
I partecipanti includevano 99.068.901 soggetti vaccinati. In totale, 183.559.462 dosi di BNT162b2, 36.178.442 dosi di mRNA-1273 e 23.093.399 dosi di ChAdOx1 sono state somministrate nei siti partecipanti nel periodo di studio. I periodi di rischio a seguito di programmi di vaccinazione omologhi hanno contribuito con 23.168.335 anni-persona di follow-up. Sono stati osservati rapporti OE con LBCI > 1,5 per la sindrome di Guillain-Barré (IC al 2,49, IC al 95%: 2,15, 2,87) e trombosi cerebrale del seno venoso (IC al 3,23, IC al 95%: 2,51, 4.09) dopo la prima dose del vaccino ChAdOx1. L’encefalomielite acuta diffusa ha mostrato un rapporto OE di 3,78 (IC al 95%: 1,52, 7,78) dopo la prima dose di vaccino mRNA-1273. I rapporti OE per miocardite e pericardite dopo BNT162b2, mRNA-1273 e ChAdOx1 sono stati significativamente aumentati con LBCI > 1,5.
Conclusione
Questa analisi multinazionale ha confermato segnali di sicurezza prestabiliti per miocardite, pericardite, sindrome di Guillain-Barré e trombosi cerebrale del seno venoso. Sono stati identificati altri potenziali segnali di sicurezza che richiedono ulteriori indagini.
Parole chiave
Sorveglianza della sicurezza dei vaccini
farmacovigilanza
Eventi avversi a seguito di immunizzazione
Eventi avversi di interesse speciale
COVID-19
Analisi osservata vs. attesa
1. Introduzione
Dalla dichiarazione della pandemia di COVID-19 dell’Organizzazione mondiale della sanità ( OMS ) l’11 marzo 2020 oltre 13,5 miliardi di dosi di vaccini COVID-19 sono state somministrate in tutto il mondo . A novembre 2023, almeno il 70,5% della popolazione mondiale aveva ricevuto almeno una dose di un vaccino COVID-19 . Questo scenario senza precedenti sottolinea la necessità urgente di un monitoraggio completo della sicurezza dei vaccini poiché eventi avversi molto rari associati ai vaccini COVID-19 possono venire alla luce solo dopo la somministrazione a milioni di individui.
In previsione di questo lancio globale senza precedenti di vaccini COVID-19, l’iniziativa Piattaforma di sicurezza per le vACcine di emergenza ( SPEAC ) ha formulato un elenco di potenziali eventi avversi del vaccino COVID-19 di interesse speciale ( AESI ) nel 2020 . La selezione AESI si basava sulle loro associazioni prestabilite con immunizzazione, piattaforme vaccinali o adiuvanti specifici o replicazione virale durante la malattia di tipo selvaggio; preoccupazioni teoriche relative all’immunopatogenesi; o prove a sostegno di modelli animali che utilizzano piattaforme di vaccino candidate.
Un approccio flessibile per la valutazione dell’AESI è il confronto tra i tassi di AESI osservati a seguito dell’introduzione di un programma vaccinale con i tassi attesi (o di fondo) basati sull’implementazione pre-vaccino dei periodi storici. Tali confronti possono essere eseguiti rapidamente e possono svolgere un ruolo chiave nella diagnosi precoce di potenziali segnali di sicurezza del vaccino o quando le agenzie di regolamentazione e di sanità pubblica necessitano di una rapida valutazione di un segnale di sicurezza emergente. L’analisi osservata rispetto a (vs.) Prevista (OE) è stata fondamentale per identificare la trombosi con sindrome da trombocitopenia (TTS) come segnale di sicurezza, sollecitando la sospensione dell’uso del ChAdOx1 (vaccino AstraZeneca COVID-19) l’11 marzo 2021, in Danimarca e Norvegia.
Queste valutazioni non sono solo preziose all’inizio della distribuzione su larga scala dei vaccini, ma anche man mano che il programma di vaccinazione matura, soprattutto se possono essere condotte in un contesto multinazionale. Abbiamo condotto uno studio di coorte globale a seguito delle analisi osservate rispetto alle attese del protocollo di studio sugli eventi avversi di COVID-19 di interesse speciale con dati provenienti da 10 siti in otto paesi che partecipano all’esclusivo progetto Global COVID Vaccine Safety (GCoVS) della Global Vaccine Data Network ™ (GVDN ®). Il progetto GCoVS, avviato nel 2021, è un Centers for Disease Control and Prevention (CDC) finanziato dalla collaborazione globale di investigatori e fonti di dati provenienti da più nazioni ai fini del monitoraggio della sicurezza dei vaccini COVID-19.
2. Metodi
2.1. Design dello studio
Questo studio osservazionale retrospettivo è stato progettato per stimare i rapporti OE di AESI selezionati dopo la vaccinazione con COVID-19 in una coorte di popolazione multinazionale.
2.2. Fonte dei dati e popolazione di studio
Il progetto GCoVS ha compilato i dati sanitari elettronici su AESI relativi ai vaccini COVID-19 dai partecipanti su più siti all’interno della rete GVDN, tra cui Argentina, Australia – Nuovo Galles del Sud, Australia – Victoria, Canada – British Columbia, Canada – Ontario, Danimarca, Finlandia, Francia, Nuova Zelanda e Scozia. I dati sanitari comprendevano dati a livello individuale o di popolazione, a seconda della disponibilità nei siti di studio.
I registri di immunizzazione contenenti dati di vaccinazione a livello individuale sono stati utilizzati dalla maggior parte dei siti di studio. Questi registri coprivano la stessa popolazione e regione geografica dei set di dati utilizzati per calcolare i tassi di fondo. Abbiamo anche esaminato i dati a livello di popolazione sull’assorbimento delle vaccinazioni utilizzando dashboard regolarmente aggiornati dai siti di studio. Se fosse disponibile il numero di individui vaccinati in età e gruppi di genere specifici, li abbiamo convertiti in anni-persona in base al periodo di rischio post-vaccinazione. A differenza dei registri con dati a livello individuale, gli strati di età e sesso utilizzati in questo approccio potrebbero non corrispondere agli strati utilizzati nei calcoli delle tariffe di fondo.
I partecipanti erano individui vaccinati con vaccini COVID-19 nelle popolazioni rappresentate dai siti. Nella misura del possibile, sono stati applicati metodi standardizzati tra i siti. I tipi di pazienti includevano ricoveri ospedalieri (Australia – Nuovo Galles del Sud, Francia, Nuova Zelanda, Scozia) e combinazioni di pazienti ricoverati e ambulatoriali del pronto soccorso (Argentina, Australia – Victoria, Canada, Danimarca, Finlandia). In paesi senza tipi di pazienti chiaramente definiti, la durata del contatto ospedaliero è stata utilizzata come proxy per i tipi di pazienti. Ad esempio, una durata di contatto di cinque ore o più è stata utilizzata come proxy per pazienti ricoverati in Danimarca. Le caratteristiche specifiche del sito delle fonti di dati e dei dati sono presentate in Tabella supplementare 1.
2.3. Periodo di studio e follow-up
I periodi di studio variavano tra i paesi, a partire dalla data di lancio del programma di vaccinazione COVID-19 specifico per il sito e concludendo al termine della disponibilità dei dati (Tabella 1). In generale, i periodi di studio sono trascorsi da dicembre 2020 ad agosto 2023. Il periodo di studio più breve osservato si è verificato in Australia – Nuovo Galles del Sud, di cui 11 mesi da febbraio 2021 a dicembre 2021. L’Argentina ha avuto il periodo di studio più lungo, da dicembre 2020 ad agosto 2023, per un totale di 32 mesi.
Tabella 1. Riepilogo della popolazione per sito. (Solo vaccini Pfizer / BioNTech BNT162b2, Moderna mRNA-1273 e Oxford / Astra Zeneca / Serum Institute of India ChAdOx1 1 – 4 inclusi).
Vaccini: Pfizer / BioNTech (BNT162b2), Moderna (mRNA-1273) e Oxford / Astra Zeneca / Serum Institute of India (ChAdOx1).
Gli intervalli di rischio utilizzati dopo ciascuna dose erano 0 – 7 giorni, 8 – 21 giorni, 22 – 42 giorni e 0 – 42 giorni. Per ogni dose di vaccinazione, il giorno 0 è stato indicato il giorno della ricezione del vaccino. Per questo manoscritto, presentiamo i risultati per l’intervallo di rischio di 0 – 42 giorni. Ulteriori dati sono presentati sulla dashboard GVDN con tutti gli ultimi aggiornamenti dai siti partecipanti. Gli eventi di esito verificatisi al di fuori del periodo di studio non sono stati inclusi. Un periodo di washout di 365 giorni per gli eventi di risultato è stato utilizzato per definire i risultati degli incidenti. Gli eventi di esito sono stati considerati incidenti se non è stato registrato lo stesso evento di esito durante il precedente periodo di washout di 365 giorni. Un individuo può aver contribuito con diversi eventi di risultato a condizione che siano stati separati nel tempo da almeno il periodo di washout di 365 giorni.
2.4. Variabili e risultati dello studio
2.4.1. Eventi avversi di interesse speciale (AESI)
Tredici condizioni che rappresentano l’AESI di particolare rilevanza per l’attuale panorama della farmacovigilanza dei vaccini nel mondo reale sono state selezionate dall’elenco compilato dal Progetto SPEAC di collaborazione Brighton e in risposta ai segnali di sicurezza della trombosi con sindrome da trombocitopenia. Le condizioni scelte corrispondevano all’AESI per il quale i tassi di background sono stati recentemente generati dai siti GVDN . L’AESI è stato identificato utilizzando codici armonizzati di classificazione internazionale delle malattie 10a revisione (ICD-10). Le condizioni neurologiche selezionate includevano la sindrome di Guillain-Barré (GBS), la mielite trasversale (TM), la paralisi facciale (Bell), l’encefalomielite acuta diffusa (ADEM), e convulsioni (convulsioni generalizzate (GS) e convulsioni febbrili (FS)) come potenziali segnali di sicurezza sono state identificate per alcune di queste condizioni. Le condizioni ematologiche includevano trombosi cerebrale del seno venoso (CVST), trombosi venosa splanchnica (SVT) ed embolia polmonare (PE); le insolite trombosi del sito (CVST e SVT) sono state selezionate come marker di potenziali TTS che potrebbero essere accuratamente identificate usando codici diagnostici. Anche la trombocitopenia e la trombocitopenia immunitaria (ITP) sono state incluse a causa della loro associazione con TTS e segnalazioni di ITP come segnale di sicurezza indipendente. La miocardite e la pericardite sono state incluse come condizioni cardiovascolari e i rapporti OE sono stati valutati separatamente per ogni condizione.
2.4.2. Vaccini COVID-19
A partire da novembre 2023, più vaccini contro COVID-19 erano in uso dai siti GCoVS che rappresentavano più tipi di piattaforme come inattivati, a base di acido nucleico (mRNA), a base di proteine, e piattaforme vettoriali non replicanti (Tabella 2). Per questo manoscritto, ci siamo concentrati su tre vaccini che hanno registrato il maggior numero di dosi somministrate, i vaccini Pfizer / BioNTech BNT162b2, Moderna mRNA-1273 e Oxford / Astra Zeneca / Serum Institute of India ChAdOx1. Il numero cumulativo di dosi di altri vaccini somministrati (n) nei siti di studio era relativamente basso, con eccezioni per i vaccini inattivati Sinopharm (n = 134.550) e Sinovac (n = 31.598), il vaccino a base proteica Novavax (n = 66.856) e il vettore adenovirus Janssen / Johnson & Johnson (n = 1.137.505) e Gamaleya Research Institute / Sputnik (n = 84.460) vaccini. Il numero totale di dosi di ciascun marchio di vaccino somministrato è indicato in Tabella 2. L’esposizione al vaccino COVID-19 per piattaforma / tipo, marchio e dati sulla dose era disponibile a livello individuale per determinare il numero di casi osservati per tipo di vaccino/profilo del marchio e della dose e entro 0 – 42 giorni dopo l’intervallo di rischio di vaccinazione.
Tabella 2. Numero totale di vaccinazioni per marchio.
| Piattaforma per vaccini | Marchio del vaccino | Dosi totali |
|---|---|---|
| inattivato | Vaccino Covilo o SARS-CoV-2 (Cellula Vero) [Sinopharm (Pechino)] | 134.550 |
| Covaxin [Bharat Biotech] | 1.660 | |
| CoronaVac o Sinovac [Sinovac Biotech] | 31.598 | |
| Inattivato (cellula Vero) [Sinopharm (Wuhan)] | 623 | |
| Acido nucleico | Comirnaty o Riltozinameran o Pfizer / BioNTech COVID-19 Vaccino bivalente [Pfizer / BioNTech] | 3.516.963 |
| Comirnaty o Tozinameran [Pfizer / BioNTech o Fosun-BioNTech] | 183.677.660 | |
| Comirnaty o Tozinameran Pediatric [Pfizer / BioNTech o Fosun-BioNTech] | 2.439.086 | |
| Spikevax bivalente Originale / Omicron [Moderna] | 2.750.476 | |
| Mezza dose di Elasomeran o Spikevax o TAK-919 [Moderna o Takeda] | 400.395 | |
| Elasomeran o Spikevax o TAK-919 [Moderna o Takeda] | 36.222.514 | |
| A base di proteine | MVC-COV1901 [Medigen] | 16 |
| Covovax o Nuvaxoid [Novavax o Serum Institute of India] | 66.856 | |
| Vettore virale non replicante | Convidecia o Convidence [CanSino] | 3.938 |
| Covishield o Vaxzevria [AstraZeneca o Serum Institute of India] | 23.094.620 | |
| Sputnik Light o Gam-COVID-Vac [Gamaleya Research Institute] | 26 | |
| Sputnik V [Gamaleya Research Institute] | 84.460 | |
| Janssen [Janssen / Johnson & Johnson] | 1.137.505 |
2.5. Analisi statistica
2.5.1. Calcolo dei rapporti osservati rispetto a quelli previsti per ciascun sito
Per ogni sito, abbiamo calcolato il numero osservato di eventi per ciascun AESI nell’intervallo di rischio dopo l’introduzione della vaccinazione COVID-19. Per calcolare il numero previsto di casi, abbiamo utilizzato i dati sui tassi di base delle vaccinazioni pre-COVID-19 dal 2015 al 2019 (2019 – 2020 per la Danimarca) raccolti nei tassi di base GCoVS di AESI a seguito dello studio di vaccinazione COVID-19. Il periodo di follow-up osservato negli anni-persona per un determinato profilo di vaccinazione e periodo post-vaccinazione è stato stratificato in base alla fascia di età e al sesso. Ciascuno degli anni-persona stratificati sesso-età è stato moltiplicato per il corrispondente tasso di background stratificato sesso-età. Ciò ha comportato il numero previsto di casi in ciascuno strato, che sono stati quindi sommati per fornire il numero totale di casi previsti durante il periodo di follow-up osservato.
I rapporti OE aggregati per ultima dose sono stati calcolati dividendo il numero osservato di casi per il numero previsto di casi nel periodo post-vaccinazione, 95 % gli intervalli di confidenza (CI) sono stati derivati utilizzando l’esatta distribuzione di Poisson. Abbiamo anche calcolato i rapporti OE per gli schemi omologhi per i vaccini BNT162b2, mRNA-1273 e ChAdOx1 fino a quattro dosi. Vengono presentati sia i rapporti OE aggregati sia quelli specifici dei programmi omologhi.
Abbiamo considerato un rapporto OE un potenziale segnale di sicurezza preoccupante in cui il limite inferiore dell’IC al 95% (LBCI) era maggiore di uno e ha raggiunto un significato statistico. Tuttavia, abbiamo dato la priorità ai potenziali segnali di sicurezza che destano preoccupazione per un’ulteriore valutazione in cui l’LBCI era maggiore di 1,5, a causa dell’aumento delle prove statistiche e della maggiore probabilità di essere un segnale reale, basato sul parere di esperti dei collaboratori CDC e GVDN.
2.5.2. Combinazione di risultati tra siti
I risultati sono stati aggregati tra i siti sommando il numero osservato di eventi per ciascun AESI e gli anni-persona stratificati sesso-età per un dato profilo di vaccinazione e periodo post-vaccinazione. Per ogni AESI, sono stati riportati i singoli profili di vaccino se la quantità cumulativa di follow-up (in anni-persona) nel periodo post-vaccinazione di 0 – 42 giorni era di 10.000 o superiore. Il numero combinato di eventi e il rapporto OE sono stati calcolati con il 95% di EC derivati utilizzando l’esatta distribuzione di Poisson. Nessun evento (cioè zero) osservato per una marca di vaccino e un profilo di dose è stato riportato separatamente senza CI.
2.5.3. Analisi di sensibilità
In primo luogo, abbiamo condotto analisi di sensibilità specifiche del sito per esplorare ulteriormente le potenziali associazioni dei segnali di sicurezza più significativi identificati nell’analisi principale. Le tariffe osservate riportate dai siti sono state prese in considerazione nell’analisi in base ai seguenti vincoli. Per ogni marchio di vaccino e profilo di dose e combinazione del periodo post-vaccinazione, i rapporti OE e IC al 95% sono stati soppressi se sono stati osservati meno di cinque eventi. In secondo luogo, abbiamo condotto analisi supplementari tra cui altri vaccini e dosi somministrate in tutti i siti. La soglia degli anni-persona per la segnalazione è stata ridotta da 10.000 a 1.000 anni-persona rispetto alla principale analisi aggregata dei rapporti OE, consentendo di analizzare una più ampia portata dei vaccini.
2.6. Approvazione etica
È stata acquisita l’approvazione dei pertinenti comitati etici per la ricerca umana o è stata ottenuta un’esenzione per tutti i siti partecipanti.
3. Risultati
La popolazione totale vaccinata in tutti i siti comprendeva 99.068.901 individui. La maggior parte dei soggetti vaccinati era nella fascia di età 20 – 39 e 40 – 59 anni. In totale, 183.559.462 dosi di BNT162b2, 36.178.442 dosi di mRNA-1273 e 23.093.399 dosi di ChAdOx1 sono state somministrate in tutti i siti nei periodi di studio. Il maggior numero di dosi è stato somministrato in Francia (120.758.419), seguito da Canada – Ontario (32.159.817) e Australia – Victoria (15.617.627). In totale, 23.168.335 anni-persona hanno contribuito ai rapporti OE per l’AESI seguendo programmi omologhi. Il riassunto della popolazione è presentato in Tabella 1, e vengono presentate informazioni più dettagliate sugli altri vaccini somministrati. Nelle sezioni dei risultati seguenti, forniamo entrambi i rapporti OE aggregati e rapporti OE dettagliati per programmi omologhi, compreso il numero di eventi e anni-persona. Complessivamente, il 95,8% e l’86,6% delle vaccinazioni sono stati inclusi rispettivamente nell’analisi aggregata e degli schemi omologhi. I risultati primari dei singoli siti, nonché i periodi di rischio aggiuntivi e le meta-analisi per ciascun AESI sono disponibili nel cruscotto interattivo GVDN Observed vs Expected (OE).
Tabella 3. Rapporti OE aggregati per ultima dose, condizioni neurologiche, periodo 0 – 42 giorni.
AESI: GBS = Sindrome di Guillain-Barré, TRM = Mielite trasversa, BP = Palsia facciale (della campana), ADEM = Encefalomielite acuta disseminata, FSZ = Convulsioni febbrili,
GSZ = Convulsioni generalizzate.
Vaccini: Pfizer / BioNTech (BNT162b2), Moderna (mRNA-1273) e Oxford / Astra Zeneca / Serum Institute of India (ChAdOx1).
Tabella 4. Rapporti OE aggregati per ultima dose, condizioni ematologiche, periodo 0 – 42 giorni.
AESI: THR = Trombocitopenia, ITP = Trombocitopenia idiopatica, PEM = Embolia polmonare, CVST = Trombosi cerebrale del seno venoso, SVT = Trombosi venosa splanchnica.
Vaccini: Pfizer / BioNTech (BNT162b2), Moderna (mRNA-1273) e Oxford / Astra Zeneca / Serum Institute of India (ChAdOx1).
Tabella 5. Rapporti OE aggregati per ultima dose, condizioni cardiovascolari, periodo 0 – 42 giorni.
3.1. Condizioni neurologiche
Si è verificato un aumento statisticamente significativo dei casi di GBS entro 42 giorni dalla prima dose di ChAdOx1 (rapporto OE = 2,49; IC al 95%: 2,15, 2,87), indicando un segnale di sicurezza prioritario (Tabella 3). Sono stati previsti settantasei eventi GBS e sono stati osservati 190 eventi (Fig. 1). Il rapporto OE per ADEM entro 42 giorni dopo una prima dose di mRNA-1273 soddisfaceva anche la soglia di significatività di un segnale di sicurezza prioritario (3,78; IC al 95%: 1,52, 7,78), con due eventi attesi rispetto a sette eventi osservati (Fig. 1).
Differenze statisticamente significative sono state riscontrate anche per la mielite trasversale (rapporto OE = 1,91; IC al 95%: 1,22, 2,84) e ADEM (rapporto OE = 2,23; IC al 95%: 1,15, 3,90) dopo una prima dose di ChAdOx1. La paralisi di Bell aveva un rapporto OE aumentato dopo una prima dose di BNT162b2 (1,05; IC al 95%: 1,00, 1,11) e mRNA-1273 (1,25; IC al 95%: 1,11, 1,39). Sono stati inoltre aumentati i rapporti OE per le convulsioni febbrili dopo una prima e una seconda dose di mRNA-1273 (IC 1,36, 95%: 1,02, 1,77 e 1,44, IC 95%: 1,04, 1,95, rispettivamente) e per convulsioni generalizzate a seguito di una prima dose di mRNA-1273 (IC 1,15, 95%: 1,10, 1,20) e una quarta dose di BNT162b2 (IC 1,09, IC 95%: 1,04, 1,14). Non sono stati identificati rapporti OE aumentati dopo una terza dose di qualsiasi vaccino. I risultati sono concordanti con i rapporti OE di programmi omologhi; tuttavia,è stato identificato un rapporto OE aumentato per convulsioni generalizzate secondo un programma omologa di quattro dosi di mRNA-1273 (1,33; IC al 95%: 1,07, 1,63) (Fig. 1). Questi risultati non hanno raggiunto la soglia per un segnale di sicurezza prioritario dopo la vaccinazione.
3.2. Condizioni ematologiche
Il rapporto OE di CVST era 3,23 (IC al 95%: 2,51 – 4,09) entro 42 giorni dopo una prima dose di ChAdOx1, soddisfacendo la soglia di un segnale di sicurezza prioritario (Tabella 4). In totale, erano previsti 21 eventi, mentre sono stati osservati 69 eventi (Fig. 2).
Sono stati identificati anche rapporti OE aumentati per la trombocitopenia dopo una prima dose di ChAdOx1 (1,07; IC al 95%: 1,03, 1,12), BNT162b2 (1,11; IC al 95%: 1,08, 1,14), e mRNA-1273 (1,33; IC 95% 1,25, 1,42), nonché dopo una terza dose di ChAdOx1 (1,95; IC 95%: 1,29, 2,84). La trombocitopenia immunitaria ha anche dimostrato un aumento dei rapporti OE dopo una prima dose di ChAdOx1 (1,40; IC al 95%: 1,24, 1,58) e BNT162b2 (1,08; IC al 95%: 1,01, 1,16). Embolia polmonare I rapporti OE sono stati aumentati dopo le prime dosi di ChAdOx1 (1,20; IC 95%: 1,16, 1,24), BNT162b2 (1,29; IC 95%: 1,26, 1,32) e mRNA-1273 (1,33, IC al 95%: 1,26, 1,40), nonché dopo una terza dose di ChAdOx1 (1,88; IC al 95%: 1,32, 2,58). Il rapporto OE di CVST era 1,49 (IC al 95%: 1,26, 1,75) dopo una prima dose e 1,25 (IC al 95%: 1,06, 1,46) dopo una seconda dose di BNT162b2.Un rapporto OE aumentato per SVT è stato trovato dopo una prima dose di BNT162b2 (1,25; IC al 95%: 1,17, 1,34) e mRNA-1273 (1,23; IC al 95%: 1,03, 1,47); una seconda dose di mRNA-1273 (1,17; IC al 95%: 1,01, 1,36); e una quarta dose di BNT162b2 (IC 1,30, 95%: 1,06, 1,59) e mRNA-1273 (1,53, IC al 95%: 1,05, 2,16). Questi risultati non hanno raggiunto la soglia per un segnale di sicurezza prioritario dopo la vaccinazione.
3.3. Condizioni cardiovascolari
Rapporti OE aumentati che soddisfano la soglia dei segnali di sicurezza prioritari per la miocardite sono stati costantemente identificati a seguito di una prima, seconda e terza dose di vaccini mRNA (BNT162b2 e mRNA-1273) (Tabella 4). Il rapporto OE più alto è stato osservato dopo una prima e una seconda dose di mRNA-1273 (IC 3,48; IC 95%: 3,00, 4,01 e 6,10; IC 95%: 5,52, 6,72, rispettivamente). Il rapporto OE dopo una terza dose di mRNA-1273 era 2,01 (IC al 95%: 1,60, 2,49). Il numero di eventi per un massimo di quattro dosi di programmi omologhi è mostrato in Fig. 3. I rapporti OE dei programmi omologhi si allineano con i rapporti OE aggregati. L’OE omologa per la miocardite dopo quattro dosi di vaccino contro l’mRNA-1273 non può essere stimato a causa della mancanza di eventi osservati.
Allo stesso modo, il rapporto OE per pericardite ha raggiunto la soglia di un segnale di sicurezza prioritario dopo una prima e una quarta dose di mRNA-1273, con rapporti OE di 1,74 (IC al 95%: 1,54, 1,97) e 2,64 (IC al 95%: 2,05, 3,35) rispettivamente. Un rapporto aumentato di 6,91 (IC al 95%: 3,45, 12,36), che soddisfa la soglia di un segnale di sicurezza prioritario, è stato osservato anche dopo una terza dose di ChAdOx1. I rapporti aggregati di OE per pericardite sono stati aumentati dopo tutte le dosi di tutti e tre i vaccini presentati (Tabella 4). I risultati sono molto simili ai rapporti dei programmi omologhi (Fig. 3), ad eccezione del rapporto OE di 1,23 ( IC al 95%: 0,45 – 2,69 ) dopo aver ricevuto la quarta dose di mRNA-1273, che non soddisfaceva la soglia per un segnale di sicurezza. Il rapporto OE omologa dopo una terza dose di ChAdOx1 non è stato riportato in quanto solo un piccolo numero di terze dosi di ChAdOx1 sono state somministrate nei siti di studio (Table1).
3.4. Analisi di sensibilità
Sono state condotte analisi secondarie per esplorare ulteriormente GBS, ADEM, CVST, miocardite e pericardite a livello specifico del sito. Riportiamo i rapporti OE aggregati per ultima dose e sito nel periodo 0 – 42 giorni dopo la vaccinazione. Non è stato possibile riportare i risultati per tutti i siti e studiare i risultati a causa di anni-persona insufficienti o meno di cinque eventi osservati dai criteri di privacy del sito. La maggior parte dei segnali di sicurezza identificati a seguito di specifici marchi di vaccini e combinazioni di dosi dall’analisi principale sono stati, tuttavia, confermati da singoli siti in cui erano disponibili dati. L’analisi supplementare con una soglia di 1.000 anni-persona e inclusi altri vaccini e dosi somministrati all’interno dei siti GVDN, ha mostrato un rapporto OE aumentato per alcuni risultati, ad es. per convulsioni generalizzate a seguito di una prima dose del vaccino Gamaleya Research Institute / Sputnik ( 5,50, IC al 95%: 2,74, 9,84 )
4. Discussione
Questo studio di coorte multinazionale è stato condotto nell’ambientazione unica del GVDN. Ad oggi, il numero di studi sistematicamente coordinati così grandi in diverse località geografiche e popolazioni è limitato. Tuttavia, diversi studi hanno precedentemente valutato i rischi dei segnali di sicurezza identificati a seguito della vaccinazione COVID-19, principalmente in contesti di siti singoli. Abbiamo studiato l’associazione tra la vaccinazione COVID-19 e 13 AESI comprendente condizioni neurologiche, ematologiche e cardiovascolari in 10 siti in otto paesi tra cui Europa, Nord America, Sud America e Oceania. In questo studio, tra cui oltre 99 milioni di persone vaccinate contro SARS-CoV-2, il rischio fino a 42 giorni dopo la vaccinazione era generalmente simile al rischio di fondo per la maggior parte dei risultati; tuttavia,sono stati identificati alcuni potenziali segnali di sicurezza. Abbiamo osservato potenziali segnali di sicurezza per GBS e CVST dopo la prima dose di ChAdOx1 sulla base di oltre 12 milioni di dosi somministrate.
Complessivamente, studi sui vaccini a base vettoriale come ChAdOx1, hanno osservato una maggiore incidenza di GBS dopo la vaccinazione rispetto all’incidenza di fondo; mentre, la maggior parte degli studi sui vaccini all’mRNA, come BNT162b2 e mRNA-1273, non hanno osservato aumenti di GBS. Atzenhoffer et al. riportato un elevato rapporto OE > 2.0 per i vaccini COVID-19 vettori di adenovirus, tra i paesi che contribuiscono a VigiBase, un database internazionale di eventi avversi ai farmaci e Patone et al. riportato 38 casi in eccesso di GBS per 10 milioni esposti nel periodo di rischio 1 – 28 giorni dopo la vaccinazione con ChAdOx1 in Inghilterra. Gli autori non hanno osservato un rischio maggiore in coloro che hanno ricevuto BNT162b2. Al contrario, uno studio di Li et al. non ha mostrato un aumento del rischio di GBS per ChAdOx1, mentre solo l’infezione da SARS-CoV-2 era associata a un rischio più elevato. La discrepanza, rispetto ai risultati di Patone et al., potrebbe tuttavia essere spiegato da una dimensione del campione inferiore e da diverse misure di risultato. Nel complesso, questa prova supporta i nostri risultati di un segnale di sicurezza GBS a seguito della vaccinazione ChAdOx1. Sebbene rara, questa associazione è stata riconosciuta dall’OMS, dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e dalla Therapeutic Goods Administration (TGA) dell’Australia, con conseguente quotazione di GBS come raro effetto collaterale a seguito dell’esposizione a ChAdOx1.
L’aumento del rischio identificato di CVST a seguito della vaccinazione con ChAdOx1 in questo studio è corroborato da numerosi studi. Un aumento del rapporto OE è stato osservato in uno studio di coorte nazionale dalla Danimarca e dalla Norvegia, con un aumento dei tassi di eventi tromboembolici venosi, incluso CVST con un tasso in eccesso di 2,5 eventi per 100.000 vaccinazioni a seguito di ChAdOx. Sulla base di una varietà di metodologie, altri studi hanno anche riportato una maggiore incidenza di CVST dopo la vaccinazione. In definitiva, questo raro ma relativo segnale di sicurezza ha portato al ritiro del vaccino ChAdOx1 dai programmi di vaccino COVID-19 o all’implementazione di restrizioni basate sull’età in più paesi.
È fondamentale riconoscere la soglia di significatività dei segnali di sicurezza prioritari applicati in questo studio (LBCI > 1.5). Questa soglia è stata selezionata sulla base dell’opinione degli esperti all’interno del GVDN e del CDC, per concentrarsi su quei risultati che molto probabilmente saranno veri segnali. Alcuni eventi osservati, sebbene non soddisfino questa soglia, possono comunque avere un’importanza clinica e richiedere ulteriori indagini. Ad esempio, ITP con un rapporto OE > 1.0 e LBCI di 1.2 a seguito di vaccinazione con ChAdOx1 si allinea ai risultati riportati in letteratura come segnale potenziale. Questa collaborazione è evidenziata in uno studio condotto a Victoria, in Australia, che ha osservato un tasso sostanzialmente superiore al previsto di ITP a seguito della vaccinazione con ChAdOx1.
Inoltre, abbiamo osservato rischi significativamente più elevati di miocardite dopo la prima, la seconda e la terza dose di BNT162b2 e mRNA-1273, nonché la pericardite dopo la prima e la quarta dose di mRNA-1273, e terza dose di ChAdOx1, nel periodo di rischio 0 – 42 giorni. I tassi elevati di pericardite a seguito della vaccinazione con ChAdOx1 identificati in questo studio si basano su un numero limitato di conteggi osservati nella meta-analisi. L’ampio intervallo di confidenza sottolinea la sostanziale incertezza di caratterizzare la pericardite come segnale di sicurezza dopo la vaccinazione con ChAdOx1. Tuttavia, il nostro studio conferma i risultati di rari casi precedentemente identificati di miocardite e pericardite a seguito di prime e seconde dosi di vaccini contro l’mRNA. Un ampio studio di coorte su 23,1 milioni di residenti in quattro paesi nordici ha rivelato un aumentato rischio di miocardite tra i giovani maschi di età compresa tra 16 – 24 anni, basato su 4 – 7 eventi in eccesso in 28 giorni per 100.000 vaccinati dopo una seconda dose di BNT162b2 e tra 9 e 28 per 100.000 vaccinati dopo una seconda dose di mRNA-1273. Allo stesso modo, gli studi condotti dalla British Columbia, in Canada, hanno riportato che i casi di miocardite sono più alti tra quelli che ricevono una seconda dose rispetto a una terza dose, e per coloro che hanno ricevuto una seconda dose del vaccino mRNA-1273 rispetto al vaccino BNT162b2. Patone et al. gli eventi di miocardite extra stimati devono essere compresi tra uno e 10 per milione di persone nel mese successivo alla vaccinazione, che era sostanzialmente inferiore ai 40 eventi extra per milione di persone osservati dopo il periodo di infezione da SARS-CoV-2. Una revisione sistematica di Alami et al. ha concluso che gli individui vaccinati con mRNA avevano il doppio delle probabilità di sviluppare miocardite / pericardite rispetto agli individui non vaccinati, con un rapporto di frequenza di 2,05 (IC 95% 1,49 – 2,82). Date le prove, l’OMS ha pubblicato una guida aggiornata su questi segnali di sicurezza e la vaccinazione con mRNA COVID-19 e EMA ha fornito aggiornamenti alle Informazioni sul prodotto per i vaccini BNT162b2 e mRNA-1273. TGA e CDC continuano a monitorare e rivedere i dati sulla miocardite e la pericardite a seguito della vaccinazione COVID-19.
Un altro potenziale segnale di sicurezza è stato identificato per ADEM dopo la prima dose di vaccino mRNA-1273, con cinque eventi più osservati del previsto basati su 1.035.871 persone-anno e 10,5 milioni di dosi somministrate; tuttavia, il numero di casi di questo raro evento era ridotto e l’intervallo di confidenza ampio, quindi i risultati devono essere interpretati con cautela e confermati in studi futuri. Sebbene alcuni casi clinici abbiano suggerito una possibile associazione tra vaccinazione COVID-19 e ADEM, non vi era alcun modello coerente in termini di vaccino o tempistica dopo la vaccinazione, e studi epidemiologici più grandi non hanno confermato alcuna potenziale associazione. Inoltre, i casi clinici possono riferire su eventi casuali e non stabilire un’associazione né indicare la causalità, pertanto sono garantiti studi osservazionali più ampi per indagare ulteriormente sulla nostra scoperta. Per ovviare a questo, è attualmente in corso uno studio di follow-up all’interno del GVDN, incentrato su un gruppo demografico non incluso nella nostra analisi. Sulla base delle segnalazioni di rari casi ADEM al database europeo di sospetta reazione avversa ai farmaci, EMA ha valutato la potenziale associazione di ADEM a seguito della vaccinazione con ChAdOx1. Frontera et al. ha concluso che le possibilità di avere un evento neurologico a seguito di infezione acuta da SARS-CoV-2 erano fino a 617 volte superiori rispetto alla successiva vaccinazione con COVID, suggerendo che i benefici della vaccinazione superano sostanzialmente i rischi. Un segnale di sicurezza per convulsioni generalizzate è stato identificato in seguito alla vaccinazione con Gamaleya Research Institute / Sputnik, tuttavia il numero di vaccinazioni era relativamente basso rispetto ad altri vaccini in questo studio. Ulteriori studi sono garantiti per esplorare questo potenziale segnale di sicurezza.
Condurre un’analisi di coorte nell’esclusivo contesto multinazionale del GVDN sfrutta un vasto e diversificato pool di dati. L’aggregazione dei dati da più paesi su oltre 99 milioni di destinatari di vaccini ha aumentato significativamente la dimensione del campione e il potere statistico rispetto a molti precedenti studi sulla sicurezza. Ciò migliora la capacità di rilevare i segnali di sicurezza, in particolare per eventi avversi estremamente rari, poiché la dimensione del campione più grande fornisce una maggiore precisione nella stima dei tassi osservati.
I risultati basati su dati in Europa, Nord e Sud America e Oceania offrono una maggiore validità esterna, consentire ai risultati di essere più generalizzabili per una gamma più ampia di popolazioni e contesti sanitari che partecipano al programma globale di vaccinazione COVID-19. Inoltre, le analisi multinazionali facilitano il confronto tra paesi con diverse strategie di vaccinazione, dati demografici sulla popolazione e sistemi sanitari, fornendo informazioni su come questi fattori possono influenzare i profili di sicurezza dei vaccini. I dati utilizzati nella nostra analisi sono stati ricavati da più database, tra cui database sanitari, registri nazionali di immunizzazione e dashboard di vaccinazione, consentendo l’identificazione di potenziali segnali di sicurezza da varie fonti.
I risultati del nostro studio dovrebbero tuttavia essere interpretati considerando molteplici limitazioni. Le nostre analisi implicano intrinsecamente eterogeneità nella raccolta, qualità e standard di reporting dei dati in tutti i paesi. Queste differenze nelle infrastrutture sanitarie e nei sistemi di sorveglianza possono introdurre distorsioni e influire sulla comparabilità dei risultati. I siti partecipanti negli otto paesi hanno implementato varie strategie di vaccinazione, tra cui tipi di vaccini, programmi di dosaggio e definizione delle priorità dei destinatari del vaccino. Inoltre, le analisi multi-paese sono sensibili a fattori confondenti della popolazione, come differenze nelle condizioni di salute preesistenti, fattori genetici, profili etnici e modelli comportamentali, che non è stato possibile regolare nella nostra analisi.Consideriamo il nostro approccio adatto per l’applicazione in grandi set di dati che rappresentano popolazioni medie. Tuttavia, i tassi di background storici specifici per età e sesso che non sono adeguati a fattori come la malattia precedente potrebbero non fornire un confronto adeguato, ad esempio, nelle prime fasi di una campagna di vaccinazione in cui le persone con comorbilità sono state vaccinate prima di altri gruppi di popolazione.
La potenziale sottostima in tutti i paesi potrebbe aver portato a una sottovalutazione del significato dei potenziali segnali di sicurezza. È importante riconoscere il potenziale di falsi negativi, specialmente quando si rilevano associazioni con intervalli di confidenza inferiori al di sotto di 1,5 che mantengono un significato statistico. I segnali di sicurezza identificati in questo studio dovrebbero essere valutati nel contesto della loro rarità, gravità e rilevanza clinica. Inoltre, le valutazioni complessive del rapporto rischio – di beneficio della vaccinazione dovrebbero tenere conto del rischio associato all’infezione, poiché studi multipli hanno dimostrato un rischio maggiore di sviluppare gli eventi in studio, come GBS, miocardite, o ADEM, a seguito di infezione da SARS-CoV-2 rispetto alla vaccinazione. Infine, l’uso dei codici ICD-10 è soggetto a considerazioni su specificità e sensibilità e l’applicazione può variare in base al Paese.
5. Conclusione
Analisi osservate rispetto alle attese in un contesto multinazionale del GVDN e del Progetto GCoVS offre un set di dati più ampio e diversificato, una maggiore generalizzabilità, e miglioramento del potere statistico su studi a sito singolo o regionali. Presenta inoltre sfide legate all’eterogeneità dei dati, ai fattori confondenti della popolazione e alle variazioni delle strategie di vaccinazione e dei sistemi di segnalazione. Il coinvolgimento di ricercatori e fonti di dati provenienti da diverse regioni del mondo promuove l’inclusione, riduce i potenziali pregiudizi e promuove la collaborazione nel perseguimento di un obiettivo di salute pubblica condiviso. Mentre il nostro studio ha confermato i rari segnali di sicurezza precedentemente identificati a seguito della vaccinazione COVID-19 e ha fornito prove su molti altri importanti risultati, sono giustificate ulteriori indagini per confermare le associazioni e valutare il significato clinico.Ciò potrebbe essere affrontato conducendo studi di associazione specifici per i singoli risultati applicando metodologie come le serie di casi autocontrollati (SCCS) per convalidare le associazioni.
Dichiarazione di non responsabilità
Tutte le analisi, le inferenze tratte, le opinioni, le conclusioni e le dichiarazioni sono quelle degli autori e non rappresentano necessariamente le opinioni ufficiali né un’approvazione da parte di CDC / HHS o degli Stati Uniti. Governo. Per ulteriori informazioni, visitare cdc.gov.
Parti di questo materiale si basano su dati e / o informazioni compilati e forniti dal Canadian Institute for Health Information e dal Ministero della Salute dell’Ontario. Le analisi, le conclusioni, le opinioni e le dichiarazioni qui espresse sono esclusivamente quelle degli autori e non riflettono quelle del finanziamento o delle fonti di dati; nessuna approvazione è intesa o dovrebbe essere dedotta. Parti di questo materiale sono dati e / o informazioni basati forniti dal Ministero della Salute della Columbia Britannica. Tutte le inferenze, le opinioni e le conclusioni tratte in questo manoscritto sono quelle degli autori e non riflettono le opinioni o le politiche del Data Steward ( s ).
Dichiarazione di finanziamento
Il progetto GCoVS è supportato da Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) degli Stati Uniti. Dipartimento della sanità e dei servizi umani (HHS) nell’ambito di un premio di assistenza finanziaria per un totale di 10.108.491 USD con il 100% per cento finanziato da CDC / HHS.
Il sito dell’Ontario che ha contribuito a questo studio è stato supportato da Public Health Ontario e dal CIEM, che è finanziato da una sovvenzione annuale del Ministero della Salute dell’Ontario. JCK è supportato da un Clinician-Scientist Award del Dipartimento di medicina della famiglia e della comunità dell’Università di Toronto.
Dichiarazione di contributo della paternità CRediT
K. Faksova: Visualizzazione, scrittura – bozza originale, scrittura – revisione e modifica. D. Walsh: Curazione dei dati, Analisi formale, Indagine, Metodologia, Software, Convalida, Concettualizzazione, Scrittura – revisione e modifica, Visualizzazione. Y. Jiang: Concettualizzazione, cura dei dati, analisi formale, indagine, metodologia, software, supervisione, convalida, visualizzazione, scrittura – revisione e modifica. J. Griffin: Concettualizzazione, Scrittura – revisione e modifica, Metodologia. UN. Phillips: Concettualizzazione, Metodologia, Scrittura – revisione e modifica, Indagine, Convalida. UN. Gentile: Curazione dei dati, investigazione, supervisione, convalida. J.C. Kwong: . K. Macartney: Curazione dei dati, supervisione, convalida, scrittura – revisione e modifica, indagine, metodologia. M. Naus: Curazione dei dati, supervisione, convalida, indagine, metodologia. Z. Grange: Curazione dei dati, supervisione, convalida, concettualizzazione, indagine, metodologia. S. Escolano: Curazione dei dati, supervisione, convalida, indagine, metodologia, scrittura – revisione e modifica. G. Sepulveda: Curazione dei dati, analisi formale, software, convalida. UN. Shetty: Curazione dei dati, convalida, indagine, metodologia. UN. Pillsbury: Curazione dei dati, convalida, indagine, metodologia, scrittura – revisione e modifica. C. Sullivan: Curazione dei dati, convalida, indagine, metodologia, scrittura – revisione e modifica. Z. Naveed: Curazione dei dati, convalida, indagine, metodologia, scrittura – revisione e modifica. N.Z. Janjua: Curazione dei dati, scrittura – revisione e modifica. N. Giglio: Curazione dei dati, indagine, metodologia, convalida. J. Perälä: . S. Nasreen: Concettualizzazione, cura dei dati, convalida, scrittura – revisione e modifica. H. Dare: Concettualizzazione, Convalida, Scrittura – revisione e modifica, Indagine, Metodologia. P. Hovi: Concettualizzazione, Convalida, Scrittura – revisione e modifica, Indagine, Metodologia. T. Vo: Concettualizzazione, Convalida, Analisi formale, Indagine, Metodologia, Scrittura – revisione e modifica. F. Cui: Concettualizzazione, Indagine, Metodologia, Convalida. L. Deng: Concettualizzazione, Indagine, Metodologia, Convalida, Scrittura – revisione e modifica. L. Cullen: Concettualizzazione, Indagine, Metodologia, Convalida, Scrittura – revisione e modifica. M. Artama: Concettualizzazione, Indagine, Metodologia, Convalida, Scrittura – revisione e modifica. H. Lu: Curazione dei dati, analisi formale, software, convalida. H.J. Clothier: Concettualizzazione, Metodologia, Convalida, Scrittura – revisione e modifica, Curazione dei dati, Analisi formale, Amministrazione del progetto. K. Batty: Concettualizzazione, Metodologia, Amministrazione del progetto, Convalida, Scrittura – revisione e modifica. J. Paynter: Concettualizzazione, Metodologia, Supervisione, Curazione dei dati, Analisi formale, Scrittura – revisione e modifica. H. Petousis-Harris: Concettualizzazione, Acquisizione di finanziamenti, Indagine, Metodologia, Risorse, Supervisione, Scrittura – revisione e modifica, Amministrazione del progetto. J. Burro: Concettualizzazione, Acquisizione di finanziamenti, Indagine, Metodologia, Risorse, Supervisione, Convalida, Scrittura – revisione e modifica, Amministrazione del progetto. S. Nero: Concettualizzazione, Acquisizione di finanziamenti, Indagine, Metodologia, Amministrazione di progetti, Risorse, Supervisione, Convalida, Scrittura – revisione e modifica. UN. Hviid:Concettualizzazione, Indagine, Metodologia, Supervisione, Convalida, Scrittura – revisione e modifica.
Dichiarazione di interesse concorrente
Gli autori dichiarano i seguenti interessi finanziari / relazioni personali che possono essere considerati potenziali interessi concorrenti: Jeffrey C. Kwong riferisce che il supporto finanziario è stato fornito dai Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie. Naveed Z. Janjua riferisce che il supporto finanziario è stato fornito dai Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie. Anders Hviid riferisce che il supporto finanziario è stato fornito da Global Vaccine Data Network. Helen Petousis-Harris riferisce che il Ministero della Salute della Nuova Zelanda ha fornito sostegno finanziario. Steven Black riporta una relazione con GSK che include: consulenza o consulenza. Jeffrey C. Kwong riferisce una relazione con il Canadian Institutes of Health Research che include: finanziamenti. Jeffrey C. Kwong riferisce una relazione con la Public Health Agency del Canada che include: sovvenzioni per il finanziamento. Naveed Z.Janjua riferisce una relazione con AbbVie Inc che include: consulenza o consulenza e tasse di parola e di lezione. Naveed Z. Janjua riferisce una relazione con Gilead Sciences Inc che include: tasse di parola e di lezione. Anders Hviid riferisce una relazione con il Fondo di ricerca indipendente Danimarca che comprende: sovvenzioni per il finanziamento. Anders Hviid riferisce una relazione con la Fondazione Lundbeck che include: sovvenzioni per il finanziamento. Anders Hviid riferisce una relazione con la Novo Nordisk Foundation che include: finanziamenti. Anders Hviid riferisce una relazione con VAC4EU che include: consulenza o consulenza. L’Istituto finlandese per la salute e il benessere (THL) conduce un partenariato pubblico-privato con i produttori di vaccini e ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da Sanofi Inc. Petteri Hovi è stato un investigatore in questi studi,ma non ha ricevuto alcuna remunerazione personale. Helen Petousis-Harris ha fatto parte di comitati consultivi di esperti e ha avuto impegni orali per Pfizer e GSK. Ha anche ricevuto finanziamenti per la ricerca da GSK. Non ha ricevuto alcuna onoraria personale. Se ci sono altri autori, dichiarano di non avere interessi finanziari o relazioni personali in competizione che potrebbero influenzare il lavoro riportato in questo documento.
Riconoscimenti
Il protocollo di studio sugli eventi avversi al vaccino osservati rispetto alle attese di COVID-19 è stato sviluppato dal gruppo di lavoro osservato contro previsto guidato da Anders Hviida, b. I membri del gruppo di lavoro erano Nelson Aguirre Duartec, Miia Artamad, Karin Battye, Steven Blackc, f, Hannah Chisholmc, Hazel Clothierg, h, i, Fuqiang Cuij, Lucy Dengk, Lucy Cullenl, Heather Giddingk, m, n, Petteri Hovio, Yannan Jiangc, Janine Paynterc, Helen Petousis-Harrisc, Anastasia Phillipsk, John Sluyterc, Thuan Vod, o, e Daniel Walshc, Eric Weintraubp.
Affiliazioni di gruppi di lavoro
un. Statens Serum Institut, Danimarca; b. Università di Copenaghen, Danimarca; c. Università di Auckland, Nuova Zelanda; d. Università di Tampere, Finlandia; e. Auckland UniServices Limited presso l’Università di Auckland, Nuova Zelanda; f. Università di Cincinnati e Ospedale pediatrico, USA; g. Dipartimento della Salute vittoriano, Australia; h. Murdoch Childrens Research Institute, Australia; io. Centre for Health Analytics, Melbourne Children’s Campus, Australia; j. Università di Pechino, Pechino, Cina; K. Centro nazionale per la ricerca sull’immunizzazione e la sorveglianza delle malattie prevenibili dei vaccini, Australia; l. Public Health Scotland, Glasgow, Scozia, Regno Unito; m. Kolling Institute, Northern Sydney Local Health District, Australia; n. University of Sydney Northern Clinical School, Australia; o. Istituto finlandese per la salute e il benessere, Finlandia; p.Datalink di sicurezza del vaccino, Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie.
Le seguenti persone hanno contribuito come responsabile del sito GVDN: Anders Hviid (Danimarca); Angela Gentile (Argentina); Sylvie Escolano (Francia); Eero Poukka (Finlandia); Jeffrey C. Kwong (Ontario, Canada); Kristine Macartney (Nuovo Galles del Sud, Australia); Jim Buttery (Victoria, Australia); Monika Naus (British Columbia, Canada); Zoe Grange (Scozia); e Helen Petousis-Harris (Nuova Zelanda).
Le seguenti persone hanno contribuito come investigatori del sito GVDN: Gonzalo Sepulveda e Aishwarya Shetty (Victoria, Australia); Alexis Pillsbury (Nuovo Galles del Sud, Australia); Christopher Sullivan (Scozia); Naveed Zaeema (British Columbia, Canada); Norberto Giglio (Argentina); Jori Perälä (Finlandia); Sharifa Nasreen (Ontario, Canada); Han Lu (Nuova Zelanda).
Di seguito i documenti scaricabili in PDF (Studio primario e tabelle aggiuntive)
Fonte: Science Direct
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